來自美國德克薩斯大學西南醫學中心的研究人員領導的一項新研究表明，剔除單個基因可以將衰竭的稱為CD8+ T細胞的抗癌免疫細胞重新變成精神煥發的戰士，可以繼續對抗惡性腫瘤。這一結果可能提供一種利用人體免疫系統攻擊癌症的新方法。相關研究結果近期發表在Journal for Immunotherapy of Cancer期刊上，論文標題為“Deletion of Cbl-b inhibits CD8+ T-cell exhaustion and promotes CAR T-cell function”。

圖片來自Journal for ImmunoTherapy of Cancer, 2021, doi:10.1136/jitc-2020-001688

2017年，美國食品藥品管理局（FDA）批准了涉及嵌合抗原受體（CAR）T細胞（CAR-T）的治療方法：來自患者的T細胞經基因改造後識別癌細胞表面上的特定蛋白，然後將這些經過基因改造的T細胞灌注到相同的患者體內，它們會對癌細胞產生靶向性免疫反應。

論文通訊作者、德克薩斯大學西南醫學中心內科與免疫學副教授Venuprasad Poojary博士說，CAR-T細胞已經成功地用於治療白血病和淋巴瘤等血癌，而且往往取得了顯著的效果。然而，這些治療方法對實體瘤的成功率不高，比如那些在結腸、乳房和肺部產生的腫瘤。

Poojary解釋說，當CAR-T細胞進入實體瘤時，它們很快就會功能失調，失去抗癌能力。這種稱為“衰竭”的狀態伴隨著它們表面上的PD1和Tim3等蛋白的增加，而且它們無法產生它們通常會產生的免疫誘導分子，如干擾素γ和腫瘤壞死因子。Poojary補充說，找到一種防止CAR-T細胞衰竭的方法已經成為癌症研究的重要目標。

為此，他和他的同事們蒐羅了已發表的研究，比較了發揮作用的T細胞和衰竭的T細胞中的基因活性。他們很快就將目光鎖定在了一個叫做Cbl-b的基因上，這個基因在衰竭的T細胞中更加活躍，或者說上調。

Poojary和他的同事們證實，在結腸癌小鼠模型的腫瘤浸潤T細胞中，Cbl-b被啟用。這些T細胞不僅失去了對抗腫瘤的能力，而且還出現了一組特徵性的細胞表面蛋白，並且表達衰竭特徵性的免疫分子。然而，當他們使用基因編輯工具CRISPR剔除這些細胞中的Cbl-b時，它們重新獲得了抗癌能力，並失去了其他的衰竭特徵。

為了增加Cbl-b在T細胞耗竭中所起關鍵作用的證據時，這些癌細胞長出的腫瘤明顯小於具有活性Cbl-b的小鼠體內的癌細胞。

Poojary補充道，進一步的實驗表明，剔除Cbl-b還能特異性地防止CAR-T細胞衰竭。當他和他的團隊從經過基因改造後識別癌胚抗原（CEA）---一種在結腸癌中通常過度表達的細胞表面蛋白---的CAR-T細胞中剔除這個基因，它們有效地對抗了結腸癌小鼠體內的腫瘤，顯著地延長了它們的生存期。然而，具有功能Cbl-b的CAR-T細胞快速變得毫無用處，在動物模型中幾乎沒有提供抗腫瘤效果。

Poojary和他的同事們正在努力瞭解Cbl-b如何導致T細胞衰竭背後的分子機制。他指出，一旦科學家們更好地理解這一機制，使用CAR-T細胞有效地治療實體瘤可能會像在沒有Cbl-b的情況下對它們進行基因改造一樣簡單。

Poojary說，“我們的研究是開發CAR-T細胞對抗實體瘤的重要一步"。這可以克服目前一些癌症免疫治療策略的侷限性。”